Met de overwinning van het christendom werd het land verenigd onder Ferdinand II van Aragon en Isabella van Castilië, Los Reyes Catolicos (katholieke koningen) volgens een door paus Alexander VI verleende eretitel. Zij verdreven in 1492 alle joden die zich niet tot het christendom wilden bekeren. In 1502 trof de Moren hetzelfde lot. De koningen verloochenden daarmee de belofte van godsdienstvrijheid, die zij bij de overgave van Granada hadden gegeven.
Met de joden die Spanje moesten verlaten, raakte het land talrijke bankiers en kooplieden kwijt en met de Moren heel wat boeren en werklieden. De bekeerde joden (conversos) en Moren (moriscos) die in Spanje bleven, werden achterdochtig bejegend door de Inquisitie, die door katholieke koningen was ingesteld om ketterij uit te roeien. Velen werden ter dood veroordeeld of verlieten het land op de vlucht voor achtervolging.
Niettemin werd de 16de eeuw voor Spanje een gouden tijd. De verovering van de Nieuwe Wereld bracht het land rijkdom en prestige. Sevilla, haven voor Amerika, was gedurende meer dan twee eeuwen de rijkste stad van het land. De Costa del Sol kwijnde daarentegen juist weg door de strooptochten van de Barbarijse piraten. Door de nimmer aflatende dreiging gedurende meer dan tweehonderd jaar trok de bevolking zich terug naar steden en dorpen in de uitlopers van de Sierra Nevada. Volgens de geruchten gaven de moriscos de piraten informatie door. Ze werden er ook van verdacht de steeds sterker wordende Turken bij te staan.
Als keizer van het Heilige Roomse Rijk richtte de eerste Spaanse koning uit het huis van Habsburg, Karel V, zijn aandacht vooral op Europa. Tussen 1521 en 1556 voerde hij viermaal oorlog met Frankrijk en verspilde zo de rijkdommen die hem uit de Nieuwe Wereld toevloeiden. Karel had ook een zwak voor kostbare bouwwerken, zoals het renaissance Palacio de Carlos V bij het Alhambra in Granada, dat hij in 1526 liet bouwen.
De bouw ervan financierde hij met belastinggeld van de moriscos. De werkzaamheden moesten echter worden gestaakt toen zij in opstand kwamen (1568-1570). Filips II liet de opstand neerslaan door zijn halfbroer, Don Juan van Oostenrijk. Door de nederlaag van de Turkse vloot bij Lepanto in 1571 werd Spanje de baas op de Middellandse Zee, maar niet voor lang.
In 1588 zond Filips II (1556-1598) zijn Armada uit om Engeland en de Lage Landen te onderwerpen. De gecombineerde Engels/Nederlandse vloot, de modderige Noordzee en uiteindelijk enkele stormen brachten de onoverwinnelijk geachte vloot een forse nederlaag toe en dat was het begin van het langdurige proces van verval van Spanje.
Filips onbuigzame houding en militaire optreden lieten Spanje met een financiële schuld achter. Deelname aan de Dertigjarige Oorlog onder Filips III leidde tot verdere problemen en weer tot een debacle. Het Spaanse leger werd in 1643 bij Rocroi door de Fransen verslagen en zou nooit meer zijn vroegere prestige herwinnen.